Dor de cabeça é um sintoma da COVID-19? Entenda agora! 

Após o surgimento de um novo coronavírus denominado SARS-CoV-2, a doença coronavírus 2019 (COVID-19) foi inicialmente caracterizada por febre, dor de garganta, tosse e dispneia, principalmente manifestações do sistema respiratório. No entanto, outras manifestações como cefaleia, dor abdominal, diarreia, perda do paladar e do olfato foram acrescentadas ao espectro clínico, durante o curso da pandemia de COVID-19. Os relatos sobre os achados neurológicos estão aumentando rapidamente e a dor de cabeça parece ser a líder na lista de sintomas. Cefaleia foi relatada em 11-34% dos pacientes com COVID-19 hospitalizados, mas as características clínicas dessas cefaleias estavam totalmente ausentes nas publicações disponíveis.

De acordo com as experiências iniciais, as características significativas da apresentação da cefaleia nos pacientes sintomáticos com COVID-19 foram: cefaléia bilateral de intensidade moderada, com qualidade pulsátil ou de pressão na região temporoparietal, frontal ou periorbital. Outras características mais marcantes da cefaléia foram o início súbito a gradual e má resposta aos analgésicos comuns, ou alta taxa de recidiva, que foi limitada à fase ativa da doença.

A enzima conversora da angiotensina (ECA) é a principal enzima produtora de angiotensina II (Ang II) que está envolvida na patogênese da doença cardiovascular, vasoconstrição e estresse oxidativo. Ao contrário, ECA 2 degrada Ang II para gerar o heptapeptídeo Ang 1-7 que neutraliza o eixo ECA / Ang II / receptor AT1 (AT1R) com funções opostas, incluindo proteção cardiovascular, vasodilatação, estresse antioxidante, proteção de tecido e antinocicepção. Desse modo, a ECA 2 não apenas termina a Ang II, mas também gera um peptídeo que exerce efeitos opostos do eixo Ang II / AT1R. Enzima conversora de angiotensina 2 (ECA 2), uma metaloproteinase transmembrana, foi identificada como um receptor hospedeiro para a entrada de SARS-CoV2 nas células. Após a ligação do SARS-CoV2, a internalização do ECA 2 desregula suas funções, deixando as ações de Ang II / AT1R desequilibradas.

A primeira possibilidade para os mecanismos de cefaléia associados com COVID-19 poderia ser uma invasão direta das terminações do nervo trigêmeo na cavidade nasal pelo SARS-CoV-2. No cérebro, a expressão de ECA 2 é detectada principalmente em neurônios, além da conhecida distribuição cardiovascular, como no córtex motor, caudado – putamen, tálamo, núcleo da rafe, núcleo do trato solitário e núcleo ambíguo. A desregulação do eixo ECA 2 / Ang1-7 / MasR foi implicada em acidente vascular cerebral, declínio cognitivo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e dor. A produção de Ang II localmente nos neurônios dos gânglios da raiz dorsal de ratos e humanos e sua co-localização com a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) podem indicar uma participação e função da Ang II na regulação da nocicepção.

A presença do sistema de angiotensina no gânglio trigeminal de humanos e ratos apóia ainda mais essa teoria. No entanto, a presença de ECA 2 transmembrana como um componente necessário para a ligação do vírus ainda não foi demonstrada nas terminações dos nervos trigêmeos periféricos, embora a expressão de ECA 2 seja detectada em outros nervos cranianos relacionados ao olfato e gustação. Além disso, a Ang II aumenta os níveis circulantes de CGRP, que é um neuropeptídeo chave na enxaqueca, pois o CGRP provoca cefaleia e seu antagonismo é eficaz no tratamento da enxaqueca. Em segundo lugar, a patogênese vascular via envolvimento de células endoteliais com alta expressão de ECA 2 poderia desempenhar um papel na ativação trigeminovascular levando à cefaléia. O vírus SARS-CoV-2 entra no corpo através do antígeno ECA 2 expresso principalmente nas células epiteliais respiratórias, mas esse antígeno também foi expresso nas células epiteliais gastrointestinais, bem como nas células endoteliais e nos tecidos cardíacos. O vírus SARS-CoV-2 foi recentemente encontrado nas células endoteliais juntamente com achados de inflamação endotelial difusa. Níveis aumentados de D-dímero têm sido associados a um mal prognóstico dos pacientes, e uma tendência trombótica juntamente com os achados de choque séptico e falência de múltiplos órgãos que foi descrito em casos graves de COVID-19.

A vasoconstrição desequilibrada, o estresse oxidativo e a formação de radicais livres na regulação negativa e internalização da ECA 2 transmembrana pela ligação do vírus podem levar à vasculopatia. As fibras do nervo trigêmeo perivascular seriam estimuladas sequencialmente na cavidade nasal, oral, vasos circunvizinhos e cefálicos e na dura-máter. Por outro lado, ainda não há achados claros de vasculopatia associada a COVID-19. Como um modelo semelhante, a cefaléia intratável de início recente é uma característica comum da arterite de células gigantes (ACG) e pode ser vista como a manifestação inicial da doença sem quaisquer outros achados de vasculopatia oclusiva. Sua imunopatologia ainda não é claramente compreendida, mas a maioria dos genes relacionados à ACG estão envolvidos na função endotelial, sistema imunológico inato, citocinas e receptores de citocinas. Curiosamente, em uma pequena proporção de pacientes com ACG, especialmente naqueles com resultados negativos na biópsia da artéria temporal, esse quadro clínico foi associado à vasculopatia associada ao vírus Varicela zoster, e os antígenos virais puderam ser detectados nas amostras de biópsia, de forma intrigante. O aumento do espectro de achados clínicos sugere que a necessidade de coletar mais informações para descrever a vasculopatia associada a COVID-19, que pode estar associada à cefaléia de início recente junto com achados inflamatórios e outras características clínicas. A terceira opção subjacente à cefaleia seria a liberação de mediadores pró-inflamatórios e citocinas nas terminações nervosas trigeminais e suas áreas  perivasculares durante o curso da infecção por COVID-19. A neuroinflamação e vários mediadores inflamatórios, são bem conhecidos por desempenhar um papel na ativação trigeminovascular. Cefaléia prevalente em casos graves (17%) versus 10% em casos mais leves, relatado por um estudo em Wuhan, sugere que a inflamação e a hipóxia correlacionadas com a gravidade da doença podem ser importantes. Recentemente, também foi relatado que, em comparação com pacientes COVID-19 que não foram para unidade de terapia intensiva, aqueles que nela foram internados tinham níveis plasmáticos mais elevados de vários mediadores inflamatórios. Além disso, sabe-se que a febre pirogênica envolve mediadores inflamatórios no hipotálamo contendo citocinas, glutamato, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio; além das células principais dessa parte: microglia, macrófagos, astrócitos, barreira hematoencefálica e células endoteliais. Recentes estudos de associação do genoma na enxaqueca identificaram mais de 40 variantes comuns de sequência de DNA, mostrando associação robusta com enxaqueca, principalmente relacionada com mecanismos vasculares e neuronais, mas também com “homeostase de íons metálicos”, surpreendentemente. Esta descoberta bastante inesperada implementa a hipótese de que as perturbações na homeostase do íon metálico pode contribuir para a suscetibilidade à enxaqueca. Dado o fato de que o ECA 2 é uma das metaloproteinases, e também que os inibidores da ECA podem ser agentes profiláticos eficazes para a redução da frequência da enxaqueca, parece valer a pena planejar mais estudos sobre o papel da ECA 2 na fisiopatologia da cefaléia. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina I e bloqueadores de AT1R são eficazes na profilaxia da enxaqueca. Em humanos, os níveis séricos de ECA são fortemente determinados geneticamente. Os genótipos de inserção (I) / deleção (D) de ECA de pacientes com enxaqueca mostraram a maior incidência do genótipo D / D em pacientes com enxaqueca com aura. O polimorfismo do gene ECA-DD também foi sugerido na determinação do padrão de frequência das crises de enxaqueca. Curiosamente, a frequência do genótipo ECA-DD foi aumentada em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo, e esse genótipo foi significativamente associado à mortalidade no grupo desses pacientes. É importante notar que o gene ECA 2 humano, mapeado no cromossomo X, também pode ter um papel na preponderância masculina significativa na mortalidade por COVID-19. O tipo de cefaléia de COVID-19, sendo uma queixa secundária de um distúrbio primário comum, é um tanto inespecífico e diverso. No entanto, são válidas as tentativas de tentar identificar suas características e associações subjacentes com a crescente experiência clínica e novas tecnologias de pesquisa. Também deve ser enfatizado que o manejo da enxaqueca e outras cefaléias preexistentes evita as visitas ao departamento de emergência, sendo importante em termos do objetivo social atual de manter distância social durante a pandemia COVID-19. Além disso, um estudo recente destacou que, os profissionais de saúde em Cingapura, obrigados a usar equipamentos de proteção individual (EPI), como máscara facial N95 e óculos de proteção, desenvolvem dores de cabeça associadas a EPI ou exacerbação de seus distúrbios de dor de cabeça pré-existentes.

Também existe a possibilidade de que COVID-19 como um gatilho para cefaleia pode induzir transtornos de cefaleia crónica, como novas cefaleias diárias persistentes. Portanto, o acompanhamento cuidadoso dos pacientes com COVID-19 será mais importante nos próximos meses.

Então, podemos concluir que, como sintoma não respiratório comum de COVID-19, a cefaleia não deve ser esquecida e suas características devem ser registradas com atenção.

Jorge Arrigoni – EQUIPE HEAD & NECK FISIOTERAPIA

REFERÊNCIA:

Texto baseado no artigo: Bolay H, Gül A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache!. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2020